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Gene, MS und Familien

George C. Ebers, The Wellcome Trust Centre for Human Genetics und Fachbereich für Klinische Neurologie, Universität Oxford, UK, und A. Dessa Sadovnick, Fachbereich für Medizinische Genetik und Medizinische Fakultät, Abteilung Neurologie, Universität von British Columbia, Vancouver, Kanada, und Krankenhaus Notre Dame, Montreal, Kanada

Viele Menschen kennen das Konzept einer Einzelgenerkrankung, bei der das Vorhandensein oder der Mangel einer Form des Gens größtenteils vorgibt, ob die Erkrankung ausbricht oder nicht, zum Beispiel bei Morbus Huntington, Muskeldystrophie, und der Sichelzellenerkrankung. Erst seit relativ kurzer Zeit hat sich gezeigt, dass die meisten Erkrankungen bei Erwachsenen, darunter auch MS, aufgrund komplexer Wechselwirkungen zwischen Genen und der Umwelt entstehen.

Dieses Konzept hat sich in den letzten beiden Jahrzehnten hauptsächlich durch Familien- Langzeitstudien entwickelt (genetische Epidemiologie genannt), besonders in Kanada. Diese Studien mit Zwillingen, Adoptierten, Halbgeschwister, Stiefgeschwistern und dem Nachwuchs aus Ehen von Cousin und Cousine haben ein einheitliches Bild ergeben. Das Risiko einer Anfälligkeit für MS ist ganz klar nicht auf eine gemeinsame familiäre Mikroumgebung zurückzuführen. DieUmweltauswirkungen scheinen ihren Einfluss auf breiter Ebene auszuüben, was nahe legt, dass das Klima und/oder die Ernährung wichtige ursächliche Faktoren sind. Das bloße Zusammenleben in einem Haushalt mit einer Person, die an MS erkrankt ist oder daran erkranken wird, erhöht das Risiko einer Erkrankung nicht. Diese Deutung wurde zum Zeitpunkt der ursprünglichen kanadischen Zwillingsstudie vor 20 Jahren gemacht.

Was wissen wir über die Risiken einer Vererbung von MS?

Menschen mit MS machen sich vielleicht Sorgen, die Erkrankung an ihre Kinder weiterzugeben. Das Rekurrenzrisiko (die Möglichkeit, dass ein weiteres Familienmitglied an MS erkrankt, wenn ein anderes bereits an der Krankheit leidet) für Verwandte ersten Grades (Eltern, Kinder, Geschwister) von Personen mit MS wurde durch Beobachtung im Laufe vieler Jahre festgelegt. Zwar kann das Risiko unter besonderen Umständen schwanken, wenn ein Elternteil jedoch MS hat, so liegt das Erkrankungsrisiko für den Nachwuchs bei ungefähr 3-5 Prozent, je nach Geschlecht von Elternteil und Kind. Das Risiko ist dem für die Geschwister des betroffenen Elternteils sehr ähnlich. Das Risiko sinkt mit der Verminderung des Anteils an Genen, der bei Personen gleich ist. Während zum Beispiel bei Kindern die Hälfte ihrer Gene denen jedes Elternteils gleicht, ist bei Cousins nur ein Achtel ihrer Gene gleich, und damit liegt ihr Risiko einer Erkrankung an MS vielleicht etwas über einem halben Prozent.

Die Gesamt-Rekurrenzrisiken scheinen mit 3-5 Prozent niedrig zu sein, dies stellt jedoch im Vergleich zur allgemeinen Bevölkerung immer noch ein 50- fach erhöhtes Risiko dar. Zur Veranschaulichung: eine Person mit MS, die fünf Kinder hat, hätte ein Risiko von eins zu fünf, dass eines der Kinder im Laufe seines Lebens an MS erkrankt.

Die genetischen epidemiologischen Studien haben klar gezeigt, dass das erhöhte Risiko bei biologischen Verwandten im Vergleich mit der allgemeinen Bevölkerung genetisch vorbestimmt ist. Einen wichtigen Einfluss übt der Haupthistokompatibilitätskomplex aus, ein Bereich, der sich auf Chromosom 6 befindet und bekanntermaßen eine große Rolle für die Immunfunktion spielt. Vor kurzem konnten wir beweisen, dass das Allel (Form des Gens), welches das Kind von jedem Elternteil vererbt bekommt, aufgrund von Wechselwirkungen das Gesamtrisiko für MS beeinflusst. Ausgehend von dieser Arbeit ist es möglich, dass in naher Zukunft Personen genauere Informationen über das Risiko für ihren Nachwuchs, an MS zu erkranken, erhalten können, da es möglich ist, bestimmte Allele zu identifizieren, welche die Erkrankung anscheinend unterdrücken. Über diesen Bereich der Untersuchungen dürfte in naher Zukunft noch mehr zu hören sein.

Daten aus kanadischen Studien mit Halbgeschwistern, zweieiigen Zwillingen und ihren Nicht-Zwillingsgeschwistern sowie der Zeitpunkt der Geburt legen nahe, dass das Risiko einer Erkrankung an MS bei einer Mutter mit MS erheblich größer ist als bei einem Vater mit MS. Es ist sogar möglich, dass das MS-Risiko während der Schwangerschaft oder kurz nach der Geburt durch Umwelteinflüsse bestimmt wird. Dies könnte wichtige Schlussfolgerungen mit sich bringen, nicht allein für eine Ermittlung der Ursache für das MS-Risiko, sondern auch für die Festlegung des „kritischen Zeitraums“ zur Prävention. Es gibt sowohl genetische als auch Umweltmechanismen, die diese Beobachtungen zum „ursprünglichen Elternteil” erklären können, und auch eine Wechselwirkung zwischen Genen und Umwelt ist möglich.

Zusatzrisiken bei Ausbruch, Schub und Folgen
Es ist wichtig, zwischen Faktoren zu unterscheiden, welche die Anfälligkeit für MS bestimmen, und solchen, die den Ausbruch, die Auslösung von Schüben und die langfristigen Folgen beeinflussen. Die kanadische Zwillings-Langzeitstudie zeigte, dass das Alter beim Ausbruch der Erkrankung sowie die langfristigen Folgen wahrscheinlich genetisch festgelegt sind. Bei ungefähr 20-26 Prozent eineiiger Zwillinge (bei denen 100 Prozent ihres genetischen Materials gleich sind), erkrankt nur eine Person an MS, wenn bei eineiigen Zwillingen jedoch beide an MS leiden, so sind das Alter beim Einsetzen der Erkrankung sowie die langfristigen Folgen normalerweise ähnlich.

Es ist gut möglich, dass die Gene, welche die Anfälligkeit für MS beeinflussen, sich stark von denen unterscheiden, welche die Folgen vorschreiben oder welche Auswirkungen MS auf eine Person hat. Es wäre vernünftig, anzunehmen, dass zwei Blutsverwandte (zum Beispiel Elternteil und Kind, oder Bruder und Schwester) mit MS die gleichen Anfälligkeits-Gene haben. Jedoch fanden wir bei der Untersuchung von Familien mit zwei oder mehr blutsverwandten Personen mit MS durchweg bemerkenswerte Schwankungen bei den Folgen. Ein wichtiges Ergebnis aus diesen Familienstudien ist die Beobachtung, dass Familien das gesamte Spektrum an Folgen von MS aufweisen. Dies kann zumindest etwas beruhigend sein, da trotz eines schweren Falls bei einem Elternteil das Kind eine weitaus schwächere Form der Erkrankung haben kann.

Ein wichtiges Ziel der kanadischen Langzeitstudie war es, zu ermitteln, auf welche Weise Gene und die Umwelt sich gegenseitig beeinflussen, um wirksame Behandlungsmethoden zu entwickeln und Erkenntnisse zu bringen, wie der Erkrankung vielleicht vorgebeugt werden kann.