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Grundlegende wissenschaftliche Studien im Bereich MS; eine Darstellung der wichtigsten Forschungsgebiete

Amit Bar-Or, MD, FRCPC, Neurologisches Institut Montreal, Kanada

Die Grundlagenforschung der MS befasst sich mit mehreren großen Bereichen, darunter die Genetik, Umweltwissenschaften, Neuroimmunologie und Neurobiologie. Die ultimativen Ziele dieser Forschungsgebiete sind es, zu verstehen, wie man die Schädigungen bei Menschen mit MS verhindern oder rückgängig machen kann und bei denjenigen, die einem erhöhten Risiko, MS zu entwickeln, ausgesetzt sind, die Entwicklung der Krankheit von vorneherein zu vermeiden.

Unsere Fähigkeit, diese wichtigen Ziele zu erreichen, darunter auch die Entwicklung neuer und effizienterer Behandlungsmethoden für alle Aspekte der MS, hängt davon ab, dass wir die verschiedenen Faktoren identifizieren können, die mit dem Risiko der Entwicklung einer MS zusammenhängen, den Prozess verstehen, der an der Schädigung des zentralen Nervensystems bei MS-Erkrankten beteiligt ist, aber auch, die Mechanismen begreifen, die für den Schutz und die Reparatur im zentralen Nervensystem zuständig sind.

Genetik

Obwohl wir bisher nur wenig über die Ursachen von MS wissen, gibt es hinreichend Beweise dafür, dass sowohl die Gene als auch die Umwelt eine entscheidende Rolle spielen. Eine der einfachsten Möglichkeiten sich zu fragen, ob eine Erkrankung genetischer Art ist oder nicht besteht darin, sich die Konkordanzrate (den Übereinstimmungsgrad) in Bezug auf diese Erkrankung bei Familienmitgliedern anzusehen. Der Übereinstimmungsgrad für jedwede Erkrankung repräsentiert im Wesentlichen die Wahrscheinlichkeit, mit der ein bestimmtes Familienmitglied mit dieser Erkrankung diagnostiziert werden wird, wenn ein anderes Familienmitglied bereits an dieser Erkrankung leidet.

In einem rein genetischen Umfeld beträgt der Übereinstimmungsgrad 100 Prozent bei eineiigen Zwillingen, da sie über dasselbe Genmaterial verfügen. Bei MS beträgt der Übereinstimmungsgrad bei eineiigen Zwillingen etwa 30 Prozent. Das bedeutet, dass das Risiko, wenn einer der eineiigen Zwillinge MS hat, bei dem anderen, obwohl sie so gut wie dieselben Gene verfügen, nur bei 30 % liegt, dass er auch MS entwickelt. Dieser Übereinstimmungsgrad ist sehr viel höher als das Risiko von MS bei Geschwistern, die keine eineiigen Zwillinge sind (normalerweise 3%), was wiederum darauf hindeutet, dass die Genetik am Risiko, MS zu entwickeln, beteiligt ist. Die genetische Prädisposition ist jedoch nicht der einzige Grund. Es muss andere epigenetische (Prozesse, bei denen erbliche Modifikationen der Genfunktion auftreten können ohne eine Veränderung in der Sequenz der DNA zu verursachen) und/oder umweltbedingte Faktoren auftreten, die ebenfalls das Risiko, MS zu entwickeln, erhöhen.

Lassen Sie uns zunächst einmal überlegen, was wir bereits über die genetische Prädisposition bei MS gelernt haben. Aktuelle Entwicklungen in der Genetik haben die Einrichtung einer vollständigen menschlichen „Genkarte” mit einbezogen, was bedeutet, dass, zumindest in Bezug auf Sequenz oder Struktur des Genmaterials, die vollständige genetische Karte eines einzelnen Menschen definiert werden kann. Die Wissenschaftler wissen deswegen noch lange nicht, welche eigentlichenFunktionenalldieseGenehaben.ZumTeil,weil jedes Gen mehr als eine Funktion haben könnte und weil die Funktion eines bestimmten Gens ganz unterschiedlich ausfallen kann, je nachdem, wann oder wie dieses Gen aktiviert wird. Auch ohne die Funktion genau zu kennen ist es möglich, bestimmte Gene einer Erkrankung zuzuordnen, indem man die Genkarte vieler Menschen mit derselben Erkrankung mit den Genkarten von vielen Menschen ohne diese Erkrankung vergleicht. Diese Studien nennt man auch Assoziationsstudien.

Dank der internationalen Zusammenarbeit haben verschiedene groß angelegte Studien zur Entdeckung einer Reihe von Genen geführt, die wahrscheinlich an der MS-Biologie beteiligt sind. Es gibt verschiedene interessante Aspekte, die wir durch die Entdeckung dieser MS-Gene herauskristallisieren können. Der erste besteht in der Annahme, dass jedes dieser Gene nur sehr wenig am allgemeinen Risiko der Entwicklung von MS beteiligt ist. Das heißt, dass vermutlich viele weitere Gene entdeckt werden könnten, vielleicht 100 – 200, die jeweils ein kleines bisschen zum Risiko beitragen könnten. Um die ganze Sache noch komplizierter zu machen gibt es vermutlich auch andere Gene, die ein kleines bisschen dazu beitragen, uns vor MS zu schützen. Es ist die Ausgewogenheit zwischen MS-Risikogenen und MS-Präventionsgenen, die am Ende die allgemeine genetische Prädisposition in einem bestimmten Menschen definiert. Es heißt aber nicht, dass das Vorhandensein verschiedener Risikogene bedeutet, dass dieser Mensch einem besonderen Risiko ausgesetzt ist, MS zu entwickeln, denn derselbe Mensch hat unter Umständen auch mehrere Schutzgene, die das Gleichgewicht wieder herstellen. Es bedeutet auch, dass die individuelle Kombination von Genen, die am Risiko und an der Prävention bei einem MS-Erkrankten nicht notwendigerweise dieselbe Kombination ist,die zum Risiko eines anderen MS-Erkranktenbeiträgt. Ein weiteres Problem setzt sich mit den subtilen, aber potenziell sehr wichtigen Vorgängen auseinander, in denen Gene reguliert werden, wodurch dieselben Gene sich bei einzelnen Menschen unterschiedlich ausprägen (ein Studienbereich, der manchmal als „Epigenetik” bezeichnet wird). Diese Unterschiede zwischen den Menschen stellen einige der Gründe dar, warum es bisher nicht so leicht ist, ein einfaches Genmuster zu finden, das an allen genetischen Risiken für MS beteiligt ist. Sie helfen uns aber auch zu erklären, warum diese Erkrankung bei verschiedenen Menschen mit MS so einen unterschiedlichen Verlauf nehmen kann.

Die andere interessante Lehre aus diesen MS-Genstudien besteht darin, dass die große Mehrzahl der am Risiko, MS zu entwickeln, beteiligten Gene auch dafür bekannt sind, an der Immunreaktionenbeteiligtzusein.EineBeobachtung, welche die Ansicht zu unterstützen scheint, dass anormale Immunreaktionen entscheidend an der Entwicklung von MS beteiligt sind. Verschiedene Gene, die man mit MS in Verbindung bringt, sind zum Beispiel auch an dem Prozess beteiligt, bei dem Immunzellen aktiviert werden, während andere Gene daran beteiligt sind, wie das Immunsystem versucht, sich selbst zu regulieren. Wie wir weiter unten noch sehen werden, sind sowohl eine zu hohe Immunaktivierung oder keine ausreichende Immunregulierung vermutlich beides ernstzunehmende Auslöser für die Entwicklung von MS und den Verlauf der MS-Aktivität.

Umweltwissenschaften

Was aber ist mit dem Umweltfaktoren, die zum Risiko, MS zu entwickeln, beitragen? Es ist sehr gut möglich, dass, wie bei der Genetik, gleich mehrere Umweltfaktoren zum Risiko, MS zu entwickeln und vor diesem zu schützen, beitragen, und dass diese bei verschiedenen Menschen, die MS entwickeln, auch sehr unterschiedliche Auswirkungen haben können. Obwohl wir bis dato nicht wissen, welche Umweltfaktoren dazu beitragen, dasMS-Risiko zuerhöhen,wurdeneinigedavonwiederholt aufgezeigt. Dazu gehören bestimmte Infektionen in der frühen Kindheit, Vitamin D-Mangel und Rauchen.

Epidemologie-Studien haben so zum Beispiel darauf hingewiesen, dass Menschen mit MS mit höherer Wahrscheinlichkeit dem Epstein Barr Virus (EBV) ausgesetzt waren, als Menschen ohne MS. Vitamin D-Mangel scheint ebenfalls am Risiko, MS zu entwickeln, beteiligt zu sein. Darauf lässt die Beobachtung schließen, dass MS in bestimmten Teilen der Welt sehr viel häufiger vorkommt als in anderen.Es muss aber angemerkt werden, dass die Faktoren, die das Risiko, MS zu entwickeln, erhöhen, nicht unbedingt auch das Ausmaß der MS-Aktivität nach der MS-Diagnose beeinflussen. So kann es zum Beispiel sein, dass ein bestimmter Virus (wie z. B. EBV) am Risiko der Entwicklung von MS beteiligt ist. Wenn dann aber jemand MS hat, kann eine weitere Erkrankung mit dem EBV (oder eine Verhinderung der Erkrankung) unter Umständen keinerlei Auswirkungen auf die bereits bestehende MS- Biologie haben.

Bis heute hat die Forschung im Bereich der MS-Genetik und derUmweltwissenschaften einige, aber nicht alle Risikofaktoren identifiziert, die vermutlich am MS-Risiko beteiligt sind. Die Suche geht weiter. Es ist dabei interessant zu wissen, dass, wie die oben beschriebenen beteiligten Gene, alle bisher identifizierten Umweltrisikofaktoren für MS (EBV-Infektion, Vitamin D-Mangel und Rauchen) auch dafür bekannt sind, die Aktivierung und Regulierung von Immunsystemantworten und deren Interaktion mit dem zentralen Nervensystem beeinflussen. Das wiederum erklärt das Interesse an der Neuroimmunologischen Wissenschaft, die weiter unten beschrieben wird.

Neuroimmunologie der MS

MS wird schon seit längerem als eine Erkrankung betrachtet, bei der fehlregulierte Immunantworten einen entscheidenden Beitrag zu den Schädigungen im zentralen Nervensystem (ZNS) leisten. Selbst ohne die auslösenden Trigger bei MS vollständig zu verstehen gibt es verschiedene Beweise, welche die Ansicht unterstützen, dass Immunanormalitäten bei einer bestehenden MS-Aktivität, insbesondere den Schüben, eine entscheidende Rolle spielen. Schon bei den ersten Beschreibungen der Schädigungen, die man bei MS beobachten kann, haben Wissenschaftler die Präsenz anormaler Ansammlungen von Immunzellen im ZNS bestätigt. Diese eindringenden Immunzellen können um die Blutgefäße herum an der Stelle ausgemacht werden, an der eine Schädigung vorliegt. Dies Schädigung schließt den Verlust der schützenden Myelinschicht oder Demyelinisierung um die Nervenfasern und die Schädigung der Zellen, die Myelin produzieren, der Olygodendrozyten, mit ein. An den gleichen Schädigungsstellen, auch Läsionen genannt, können auch entscheidende Schäden an den Fasern der Nervenzellen oder Neuronen entstehen. Das Muster des Eindringens von Immunzellen um die Blutgefäße wird als perivaskuläre Inflammation bezeichnet und lässt vermuten, dass Immunzellen aus dem Blutkreislauf irgendwie über die Blutgefäße in das ZNS gelangen, wo sie wahrscheinlich die Oligodendrozyten, Axone und Neurone schädigen.

Der wichtigste Beweis für diese neuroimmune Sicht auf die MS-Biologie stammen aus klinischen Studien zugelassener MS-Behandlungsmethoden. Alle zugelassenen Therapien, darunter auch Beta-Interferon, Glatirameracetat, Mitoxantron und Natalizumab wurden basierend auf ihrer Fähigkeit entwickelt, Immunantworten zu modifizieren und erfolgreich eingesetzt, um MS-Schübe zu vermindern. Diese Behandlungsformen mindern entweder die Fähigkeit der Immunzellen, aus dem Kreislauf in das ZNS einzudringen oder verändern die Art und Weise, in der die Immunzellen reagieren, damit sie keine weiteren Schäden anrichten können, selbst, wenn sie in das ZNS eindringen. Während diese Behandlungsmethoden sicher nicht alle Antworten geben können, lässt der Erfolg bei der Reduzierung von MS-Schüben darauf schließen, dass die Fähigkeit der Immunzellen, aus der Peripherie über die Blutgefäße in das ZNS zu gelangen, eine wichtige Komponente der Biologie neuer MS-Schübe sein könnte.

Bemerkt werden sollte, dass die Fähigkeit der Immunzellen, über die Blutgefäße in das Gewebe einzudringen (ein Prozess, den man auch als Migration bezeichnet) an sich nicht unnormal ist. Immunologie-Wissenschaftler haben bewiesen, dass die Migration eine wichtige Funktion des normalen Immunsystems darstellt: Tatsächlich sind wir darauf angewiesen, dass Immunzellen durch verschiedene Gewebe migrieren, um alles, was nicht da sein sollte, zum Beispiel Viren oder Bakterien, zu entdecken und, falls erforderlich, entsprechend zu reagieren. Normalerweise ist dieser Prozess der Migration sehr gut reguliert, damit die Zellen nur in der richtigen Menge und am richtigen Ort aktiviert werden, und diesen Ort verlassen, sobald sie nicht mehr benötigt werden. Bei MS geht man davon aus, dass die verschiedenen Schritte, die an der Immunaktivierung und Migration beteiligt sind, nicht ordnungsgemäß reguliert werden und dass überaktive Immunzellen in das ZNS gelangen, wo sie dann Schädigungen erzeugen können.

Man weiß inzwischen schon Einiges über die vielen Untertypen von Immunzellen, wie sie miteinander interagieren und einander beeinflussen und wie diese komplexen Interaktionen sowohl zu normalen als auch zu anormalen Immunantworten beitragen. Während die Komplexität des Immunsystems eine große Herausforderung darstellt hat sie die Wissenschaftler auch mit Möglichkeiten versehen, viele weitere Ziele für neue Behandlungsformen zu identifizieren, die aktiv in klinischen Studien über MS und andere immunbezogene Erkrankungen verfolgt werden. Dank der kontinuierlichen Forschung im Immunologiebereich lassen oral verabreichte Immunmedikamente für MS wie Fingolimod darauf hoffen, dass sie eine willkommene Ergänzung zu den aktuellen Spritzen darstellen, aber auch die Hoffnung auf neue Immuntherapien in der nahen Zukunft, von denen wir uns erhoffen, dass sie neue MS-Schübe komplett aufhalten können und dabei sicher und gut verträglich sind.

Neurobiologie der MS

Der Zweig der MS-Forschung, der als Neurobiologie bekannt ist, bringt einige der größten Herausforderungen mit sich, istaberaucheiner dergrößtenHoffnungsträger.Während die Verhütung von Schüben weiterhin ein wichtiges Ziel ist reicht dieses eindeutig nicht aus, da viele MS-Erkrankte eine kontinuierliche Verschlimmerung der neurologischen Probleme, auch ohne offensichtliche Schübe, erleiden. Studien über die Neurobiologie der MS sind dann besonders wichtig, wenn es darum geht zu verstehen, was das Fortschreiten der Erkrankung bei Menschen mit MS verursacht und wie wir in der Lage sein könnten, die verschiedenen Arten von Zellen und ihre Verbindung zum ZNS zu schützen und vielleicht sogar zu reparieren.

Die gegenwärtig zugelassenen Immuntherapien, die sich bei der Schubreduzierung als wirksam erwiesen haben, indem man Immunantworten außerhalb des ZNS beeinflusst hat, scheinen die weiterführende, progressive Verschlechterung, die viele MS-Erkrankte erleben, nicht dauerhaft verhindern können. Das bedeutet, dass es auch andere biologische Prozesse geben muss, die zur Schädigung des ZNS bei Menschen mit einer bereits bestehenden MS beitragen (zusätzlich zu den Immunanomalitäten außerhalb des ZNS, die für die Schübe verantwortlich sind). Die MS-Neurobiologie konzentriert sich auf das, was innerhalb des ZNS vorgeht.

Ähnlich wie bei der MS-Neuroimmunologie sind die Wissenschaftler im Bereich MS-Neurobiologie daran interessiert, sowohl den normalen, als auch den anormalen Zustand des ZNS zu untersuchen. Wenn wir zum Beispiel herausfinden, wie verschiedene Zellen des ZNS sich normalerweise entwickeln, wie Neuronen und ihre Axone sich miteinander verbinden und interagieren, um eine normale Übertragung der Information im Nervensystem zu gewährleisten, wie die Oligodendrozyten Myelin herstellen, das die Axone umschließt und eine effizientere Übertragung gewährleistet – all das bietet das erforderliche Hintergrundwissen, damit wir besser verstehen können, wie diese grundlegenden Funktionen arbeiten, oder, im ZNS von Menschen mit MS, nicht ordnungsgemäß ihre Funktionen ausführen.

Neben den Oligodendrozyten helfen auch andere unterstützende Zellen, die Gliazellen, dabei, den normalen Zustand im ZNS beizubehalten. Dazu gehören auch die Astrozyten und Mikroglia. Astrozyten (Sternzellen) sorgen dafür, dass Neuronen und ihre Verbindungen genährt und geschützt werden. Mikrogilazellen haben die besondere Fähigkeit, den Zustand des ZNS-Milieus zu überwachen und weisen interessante Immuneigenschaften auf, die besonders relevant werden, wenn man Interaktionen zwischen ZNS- ZellenundeindringendenImmunzellenbeobachtet.Nebender Untersuchung, wie die Neuronen und verschiedenen Gliazellen des ZNS sich im Normalzustand entwickeln und miteinander interagieren, beschäftigen sich die MS-Neurobiologen auch damit, wie diese Elemente auf verschiedene Arten von Schädigungen, darunter auch immunvermittelte Schädigungen, reagieren.

Eine wichtige Frage, mit der sich MS-Neurobiologen auseinandersetzen ist, ob eine zunächst immunvermittelte Schädigung der ZNS-Zellen zu einem nachfolgenden fortwährenden Prozess der Degeneration der ZNS-Zellen führt, auch ohne dass weitere Immunzellen eindringen. Wenn sich dies als wahr erweist, dann erfahren wir unter Umständen mehr über die Biologie progressiver Erkrankungen bei MS und könnenerklären,warumdiezugelassenen Immuntherapien den progressiven Aspekt der MS bei Erkrankten, die bereits entsprechende Schädigungen im ZNS aufweisen, nicht aufzuhalten scheinen.

MS-Neurobiologen untersuchen sowohl die normalen ZNS-Prozesse, als auch die Reaktion auf Schädigungen auf unterschiedlichen Ebenen und mit verschiedenen Methoden. Dazu zählen auch Studien über einzelne Zellen und ihre internen Funktionen, indem zum Beispiel Techniken der Molekular- und Zellbiologie eingesetzt werden; Studien über die Interaktion zwischen verschiedenen Typen von ZNS- Zellen; Studien über die Übertragung von Nervensignalen (Neurophysiologie); Studien über intaktes Gewebe im ZNS in verschiedenen Tiermodellen; aber auch Studien über die allgemeinen Funktionen, darunter auch die motorischen, wie Gehen, Koordination und kognitive Funktionen, zum Beispiel Labyrinth-Tests über Lernfähigkeit in Tiermodellen oder neuropsychologische Studien, um höhere kognitive Funktionen bei Menschen mit MS zu bewerten.

Immer bessere bildgebende Verfahren, die Verwendung von Mikroskopen der neueren Generation und fortschrittliche Magnetresonanzgeräte (MRT), machen es jetzt möglich, viele biologische Prozesse von der Ebene einzelner Zellen bis hin zu komplexen Gehirnfunktionen sowohl bei Tiermodellen, als auch an Menschen zu untersuchen. Mit diesen sich ergänzenden Ansätzen und neuen Untersuchungsgeräten arbeiten die MS-Neurobiologien daran, die biologischen Prozesse zu identifizieren, die an den progressiven Verläufen der MS beteiligt sind. Wenn wir diese Prozesse verstehen lernen, dann können wir Ansätze entwickeln, die eine weitere Schädigung von Oligodendrozyten,NeuronenundAxonenverhindertoder auch aufhält.

Das ultimative Ziel sowohl der Neuroimmunologen als auch der Neurobiologen im MS-Bereich bleibt es, verstehen zu lernen, wie man bereits bestehende Schädigungen im ZNS heilen kann, um neurologische Behinderungen rückgängig zu machen und Funktionen wiederherzustellen. Das bringt natürlich eine Reihe von wichtigen Fragen mit sich: Wie kann man das Wachstum beschädigter Axone stimulieren? Wie kann man neues Myelin aus jungen (Progenitor-, Vorläufer-) Oligodendrozyten züchten, um eine Remyelinisierung zu erreichen? Wie können solcherlei Reparaturprozesse koordiniert werden, damit die Verbindungen wieder richtig zustande kommen? Während diese Fragen tatsächlich eine große Herausforderung darstellen gibt es aber auch gute Nachrichten: Erst kürzlich wurde eine Anzahl neuer Wachstumsfaktoren entdeckt, die das Überleben und die Funktion bestimmter Gehirnzellen und verschiedener Arten von Stamm- und Progenitorzellen unterstützen, die theoretisch in der Lage sind, beschädigte oder verloren gegangene Zellen zu ersetzen.

Die unterschiedlichen Zweige der Grundlagenforschung, die im Bereich MS aktuell verfolgt werden, bestätigen, wie wichtig es ist, MS aus verschiedenen Perspektiven anzugehen. Es gibt eine Reihe von echten Herausforderungen, aber auch eine Reihe von echten Möglichkeiten für Fortschritte, die irgendwann zu Behandlungsformen führen werden, mit denen Schädigungen bei Menschen mit MS aufgehalten und geheilt werden können. Und vielleicht kann man eines Tages auch der MS bei Menschen mit einem erhöhten Risiko vorbeugen. Es ist sinnvoll anzumerken, dass die MS-Forschung, wie oben auch beschrieben, zwar in verschiedene Bereiche aufgeteilt werden kann, die Wissenschaftler und Ärzte aber die Bedeutung einer koordinierten Zusammenarbeit immer mehr anerkennen. Wir sehen immer häufiger Meetings und Forschungssymposien, die darauf ausgerichtet sind, Experten und Trainees aus allen Disziplinen der MS-Genetik, Epidemologie, Neuroimmnologie und Neurobiologie zusammenzubringen. Diese Zusammenarbeit und der Austausch von Wissen, Perspektiven und Techniken ist ohne Zweifel der richtige Weg, um einen größeren und schnelleren Erfolg bei der Verbesserung der Lebensqualität von Menschen mit MS und ihren Angehörigen zu erreichen.